En los últimos años, estamos asistiendo a un cambio de paradigma en la forma que tenemos de abordar el cáncer —más allá de la cirugía o la quimioterapia — con la llegada de la inmunoterapia, un proceso en el que es el propio sistema inmunitario de los pacientes el que hace frente al tumor. Los hospitales del Clínic de Barcelona (HCB) y Sant Joan de Déu (HSJD) están trabajando en una nueva modalidad de estas inmunoterapias, llamadas CAR-T, con esperanzadores resultados, especialmente en los cánceres de sangre. Una apuesta por la investigación y producción pública de estos tratamientos que tiene al frente a Manel Juan, inmunólogo del HCB y del HSJD -además de liderar una plataforma con el Banco de Sangre y Tejidos (BST)-, con quien hablamos hoy.
La inmunoterapia CAR-T consiste en reprogramar los linfocitos T del propio paciente para dirigirlos con la máxima eficacia posible contra los tumores. Los linfocitos T ya tienen la maquinaria necesaria para hacerlo, pero la mayoría de los linfocitos T que tenemos en la sangre son contra otras “dianas”, principalmente microorganismos. Y como hay muchas dianas (millones de dianas distintas) hay muy pocas que se dirijan contra el tumor. Introduciendo a estos linfocitos T que están presentes en la sangre pero que no van contra el tumor, un gen -por esto también se considerar terapia génica- que codifica para un receptor (el “Chimeric Antigen Receptor” de donde sale el término CAR, y que añade una T cuando se introduce en linfocitos T) que los dirige para reconocer el tumor, obtenemos en el laboratorio un producto de millones de células (por eso además de terapia génica se considera terapia celular) que, una vez reintroducidas en el paciente, van contra las células tumorales y las destruyen, mejorando también la respuesta antitumoral normal y generando en algunos casos “memoria contra una recaída futura del tumor”.
Estáis ya en fase II de los ensayos clínicos. ¿Qué resultados tenéis hasta ahora?
Los resultados del ensayo en el Hospital Clínic y el Hospital Sant Joan de Déu están ya presentados a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) para su evaluación para disponer de la autorización de uso excepcional en nuestros centros (se conoce como “exención hospitalaria” o EH). Esperamos una evaluación positiva, pues la propuesta ARI0001 de nuestros centros ha demostrado resultados equiparables a los publicados por los productos aprobados (con autorización condicional en Europa por la EMA), demostrando de nuevo que en este tipo de propuestas, el estado intrínseco de cada paciente es más importante que la construcción molecular o el método de producción; lo que funciona (o no) es “tu sistema inmunitario”, … el producto CAR-T hace más eficaz a un sistema inmunitario que había fracasado en controlar al tumor.
Quisiera puntualizar aquí que la EH es también una autorización condicional que hace que la Agencia del Medicamento concreta (la AEMPS o EMA) pide una evaluación continua del producto para mantener la evaluación. Esperamos que la EMA aplique para AEMPS esta opción abierta a seguir aportando datos, o ya fuera de ensayo clínico que ayuda mucho a la financiación de estas propuestas de inmunoterapia para seguir avanzando.
¿Cuáles son los próximos pasos? ¿Cuándo podrá aplicarse en otros hospitales de España?
Pues justamente los próximos pasos pasan por extender el uso excepcional a otros hospitales españoles. Tenemos a punto de iniciarse otro ensayo fase II con una decena de centros del estado español (Madrid, Valencia, Sevilla, Salamanca y, por supuesto, otros de Barcelona), también parcialmente financiado por el Instituto Carlos III (ISCIII) que debería servir para acumular experiencia en estos otros centros y poder pedir cada uno su EH para poder tener autorización de uso en estos hospitales. Los resultados son tan buenos que merecen llegar a obtener una aprobación a nivel europeo (la EMA), pero la inversión económica es muy alta y a fecha de hoy no sabemos cómo podemos llegar a este objetivo que nos situaría en una autorización equivalente a la de los productos ahora aprobados. El problema de la inversión inicial en estos productos para conseguir una aprobación centralizada es de tal envergadura que aunque luego podría repercutir en un precio por tratamiento substancialmente más bajo, en realidad de entrada parece inabarcable para una opción que no pase por intereses privados… Pero quiero pensar que lo lograremos, pues al final puede ser clave para garantizar estos tratamientos de una manera sostenible en el sistema nacional de salud.
Una de las cosas que ha dejado clara la pandemia de la COVID-19 ha sido la necesidad de apostar por la investigación y la producción pública de medicamentos y terapias, como alternativa a la industria farmacéutica. ¿Cuáles son las principales dificultades que os estáis encontrando a la hora de impulsar un proyecto tan ambicioso desde los hospitales públicos?
La principal dificultad es la inversión económica. La regulación de estos fármacos necesita de una complejidad que hace que las cantidades de dinero necesarias para llevar a cabo estos desarrollos sea tan alta, que sólo las grandes multinacionales farmacéuticas tienen en realidad la opción de llevarlas a término bajo los canales “habituales”. Este esfuerzo de inversión inicial alto, condiciona que luego el retorno deba ser también muy alto y lo que fue un impedimento para los “promotores” acaba siendo una complicación para los “proveedores” que en Europa no son en general mutuas médicas sino los sistemas públicos de salud, que al no poder invertir inicialmente acaban teniendo que pagarlo luego con precios altos. La capacidad científica existe en nuestro país, pero las limitaciones reales acaban haciendo complejo por no decir imposible su implantación.
¿Qué diferencia a vuestra CAR-T de las que comercializa la industria farmacéutica?
A parte de detalles técnicos en el proceso de producción, al final se trata de un producto equivalente al comercializado en la actualidad. A fecha de hoy, (estamos hablando de resultados ya completados, pero reducidos en cuanto al número) parece que la eficacia es equivalente y en diversos sentidos parece que la eficiencia de su uso podría ser mayor si se desarrolla, pues los costes pueden ser mucho menores (al menos un tercio de lo que cuestan los comerciales ahora). En todo caso, debemos todos reflexionar que al final estamos hablando de modificaciones sobre “el propio sistema inmunitario” y que es “este” (es decir como está el paciente) el que determina la eficacia. También el poder desarrollar el producto cerca del paciente como en nuestro caso (en el comercial las células viajan en medios de transporte convencionales por todo el mundo) permite adaptarse mejor a cada paciente (por ejemplo, hemos introducido la infusión fraccionada en base a tolerancia que ha disminuido mucho los efectos secundarios sin cambiar la aparente eficacia) e incluso contribuir a reducir las emisiones contaminantes al reducir los viajes de los productos entre el centro donde está el paciente y el centro productor del producto celular a reinfundir.
¿Qué podemos esperar de las CAR-T en el futuro?
Pues la verdad es que podemos esperar tantas cosas que me sería interminable citarlas aquí. El sistema inmunitario interviene en tantas cosas que, modificándolo como se puede hacer con las CAR-T, puede llegar a permitir tratar enfermedades agudas y crónicas que van desde las infecciones, a las alergias, el trasplantes, la autoinmunidad o muchas enfermedades donde la inflamación es patogénica. Ahora, el reto donde a corto término se aplicarán las CAR-T serán los llamados tumores sólidos (por contraposición a los hematológicos donde ya son una realidad). Aunque hay que mejorar, semanalmente aparecen mejoras para distintos tipos de cáncer (desde el temible glioblastoma, al cáncer de próstata o de ovario o páncreas, colon, mama, … de hecho casi para cualquier cáncer). Esperamos que durante este año o durante el próximo haya ya propuestas concretas con éxito, pero, más allá del cáncer, algunas enfermedades crónicas o en el bloqueo del rechazo del trasplante es posible que durante esta década consigan beneficios terapéuticos claros gracias a las CAR-T. De hecho, además la manipulación genética con garantías que estamos aprendido de los CARs en linfocitos T, pueden llegar a usar los linfocitos T con otras propuestas similares donde en lugar de CARs se introduzcan modificaciones que puedan ayudar a tratar las enfermedades. Estamos en un campo en la que las posibilidades son casi tantas como ideas de aquellos que estamos trabajando y no es arriesgado predecir que las CAR-T podrán ser útiles en miles de propuestas terapéuticas distintas en el futuro.
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En este vídeo, que acabamos de estrenar en Salud por Derecho, puedes conocer su trabajo.
